Ipamorelin : sécrétagogue GHS-R1a sélectif en recherche
L'Ipamorelin est un agoniste sélectif du récepteur GHS-R1a (ghréline) de 5 acides aminés. Cet article détaille sa structure, sa sélectivité par rapport aux GHRP-2/6, sa signalisation Gαq-PLC-Ca²⁺ et pourquoi il est considéré comme un sécrétagogue « propre » en recherche.
L’Ipamorelin est un pentapeptide de séquence Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH₂, décrit en 1998 comme « le premier sécrétagogue sélectif de l’hormone de croissance ». Sélectif recouvre ici une mesure précise : chez le porc, il n’a élevé ni l’ACTH ni le cortisol de façon significative, à des doses plus de 200 fois supérieures à sa dose efficace médiane pour la libération de GH, là où le GHRP-2 et le GHRP-6 élevaient les deux (Raun et al., European Journal of Endocrinology, 1998).
Ce que « sélectif » veut dire, chiffres à l’appui
La sélectivité est le résultat central de la publication fondatrice, et elle est quantifiée. Dans le modèle porcin, aucun des sécrétagogues testés n’a modifié les taux plasmatiques de FSH, LH, prolactine ou TSH. En revanche, le GHRP-6 et le GHRP-2 ont tous deux augmenté l’ACTH et le cortisol. L’ipamorelin, non, et pas davantage à plus de 200 fois la dose efficace médiane pour la GH.
Les auteurs concluent que l’ipamorelin est le premier agoniste du récepteur des GHRP dont la sélectivité pour la libération de GH est comparable à celle du GHRH lui-même. C’est cette propriété, et non une puissance supérieure, qui a fait sa réputation.
Structure : ce qui a été retiré du GHRP-1
L’ipamorelin a été identifié au sein d’une série de composés dépourvus du dipeptide central Ala-Trp du GHRP-1. Cette délétion définit la série chimique, et le composé retenu est un pentapeptide contenant plusieurs acides aminés non naturels (Aib, D-2-Nal, D-Phe), ce qui contribue à sa résistance à la dégradation enzymatique.
Puissance comparée : les valeurs publiées
- Cellules hypophysaires de rat en culture primaire : CE₅₀ = 1,3 ± 0,4 nmol/l et efficacité maximale de 85 ± 5 %, contre 2,2 ± 0,3 nmol/l et 100 % pour le GHRP-6.
- Rat anesthésié : DE₅₀ = 80 ± 42 nmol/kg pour l’ipamorelin, 115 ± 36 nmol/kg pour le GHRP-6.
- Porc conscient : DE₅₀ = 2,3 ± 0,03 nmol/kg et pic à 65 ± 0,2 ng de GH par ml de plasma, contre 3,9 ± 1,4 nmol/kg et 74 ± 7 ng/ml pour le GHRP-6.
- Le GHRP-2 est plus puissant mais moins efficace : DE₅₀ de 0,6 nmol/kg pour un pic de 56 ± 6 ng/ml seulement.
La voie GHS-R1a
Un profilage pharmacologique mené avec des antagonistes des GHRP et du GHRH a montré que l’ipamorelin stimule la libération de GH via un récepteur de type GHRP, aujourd’hui appelé GHS-R1a, le récepteur de la ghréline. Ce récepteur est couplé aux protéines G de type Gαq : son activation stimule la phospholipase C, génère de l’IP₃ et provoque une libération de calcium intracellulaire, déclencheur direct de l ’exocytose des vésicules de GH.
Ce que ces données ne couvrent pas
- Les résultats fondateurs portent sur des cellules de rat, des rats anesthésiés et des porcs conscients, pas sur l’humain.
- Les auteurs concluaient en 1998 que la spécificité du composé en faisait « un candidat très intéressant pour un développement clinique futur ». Près de trois décennies plus tard, aucune autorisation de mise sur le marché n’existe.
- Les travaux ultérieurs restent des modèles animaux : formation osseuse sous corticoïdes chez le rat adulte (Andersen et al., 2001), iléus postopératoire chez le rongeur (Venkova et al., 2009).
Conditions expérimentales
- Reconstitution à l’eau bactériostatique, conservation réfrigérée à l’abri de la lumière. Voir le calculateur de reconstitution.
- Comme pour toute étude de l’axe somatotrope, un pic insulinique récent atténue la réponse : privilégier un environnement sans apport calorique proche.
- La sélectivité pour le GHS-R1a rend le composé sensible au choix de la lignée cellulaire, selon qu’elle exprime ou non le récepteur.
Sources
- Raun K, Hansen BS, Johansen NL, et al. « Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue ». European Journal of Endocrinology, 1998;139:552-561. PMID 9849822
- Andersen NB, Malmlöf K, Johansen PB, et al. « The growth hormone secretagogue ipamorelin counteracts glucocorticoid-induced decrease in bone formation of adult rats ». Growth Hormone & IGF Research, 2001;11:266-272. PMID 11735244
- Venkova K, Fraser G, Hoveyda HR, Greenwood-Van Meerveld B. « Efficacy of ipamorelin, a novel ghrelin mimetic, in a rodent model of postoperative ileus ». Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2009;329:1110-1116. PMID 19289567
