Retatrutide : le triple agoniste GLP-1 / GIP / glucagon
Le Retatrutide est un peptide agoniste de trois récepteurs métaboliques à la fois : GLP-1, GIP et glucagon. Cet article décrit ce qu'apporte chaque voie, ce qui le distingue des agonistes simples (sémaglutide) ou doubles (tirzépatide), et son intérêt dans la recherche métabolique in vitro.
Le Retatrutide, code de développement LY3437943, active trois récepteurs à la fois : celui du glucagon (GCGR), celui du GIP et celui du GLP-1. Contrairement à ce qu’on lit souvent, ces trois activités ne sont pas équivalentes : in vitro, l’activité GCGR et l’activité GLP-1R sont comparables, mais l’activité GIPR est plus élevée (Coskun et al., Cell Metabolism, 2022). C’est ce profil d’activation, mesuré sur lignées cellulaires exprimant chacun des récepteurs, qui fait son intérêt en recherche.
Trois récepteurs, une seule molécule
Les incrétines sont des hormones intestinales libérées après un repas. Deux d’entre elles intéressent la recherche métabolique, le GLP-1 et le GIP. Le glucagon n’en est pas une : c’est une hormone pancréatique aux effets largement opposés à ceux de l’insuline. Là où le sémaglutide agit sur un seul de ces récepteurs et le tirzepatide sur deux, le retatrutide en engage trois.
Ce qu’apporte chaque voie
- Récepteur GLP-1 : récepteur couplé à la protéine Gs, dont l’activation élève l’AMPc intracellulaire. C’est la voie la plus étudiée des trois, notamment sur cellules β pancréatiques.
- Récepteur GIP : également couplé à Gs, il module la sécrétion d’insuline glucose-dépendante dans les modèles de cellules β.
- Récepteur du glucagon : c’est l’ajout distinctif. Exprimé surtout dans l’hépatocyte, il commande la glycogénolyse et l’oxydation des lipides, mesurables sur hépatocytes en culture.
Pour un modèle in vitro, la conséquence est pratique : une même molécule produit trois signaux distincts selon le type cellulaire étudié. Une lignée qui n’exprime qu’un seul des trois récepteurs ne mesure donc qu’une partie de son activité, et le choix du modèle cellulaire conditionne directement ce que l’on observe.
Statut réglementaire
Le retatrutide n’a d’autorisation de mise sur le marché nulle part. Il est en développement clinique, et ses premiers essais publiés portaient sur la tolérance et la pharmacocinétique (Urva et al., The Lancet, 2022). Le sémaglutide et le tirzepatide, eux, sont des spécialités pharmaceutiques délivrées sur ordonnance, qui n’ont rien à voir avec un réactif de recherche.
Sources
- Coskun T, Urva S, Roell WC, et al. « LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: from discovery to clinical proof of concept ». Cell Metabolism, 2022;34:1234-1247.e9. PMID 35985340
- Urva S, Coskun T, Loh MT, et al. « LY3437943, a novel triple GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist in people with type 2 diabetes: a phase 1b, multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised, multiple-ascending dose trial ». The Lancet, 2022;400:1869-1881. PMID 36354040
