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Retatrutide : le triple agoniste GLP-1 / GIP / glucagon

16 juillet 2026·6 min de lecture
Retatrutide : le triple agoniste GLP-1 / GIP / glucagon

Le Retatrutide est un peptide agoniste de trois récepteurs métaboliques à la fois : GLP-1, GIP et glucagon. Cet article décrit ce qu'apporte chaque voie, ce qui le distingue des agonistes simples (sémaglutide) ou doubles (tirzépatide), et son intérêt dans la recherche métabolique in vitro.

Le Retatrutide, code de développement LY3437943, active trois récepteurs à la fois : celui du glucagon (GCGR), celui du GIP et celui du GLP-1. Contrairement à ce qu’on lit souvent, ces trois activités ne sont pas équivalentes : in vitro, l’activité GCGR et l’activité GLP-1R sont comparables, mais l’activité GIPR est plus élevée (Coskun et al., Cell Metabolism, 2022). Dans l’essai de phase 2 publié au New England Journal of Medicine, la dose de 12 mg a produit 24,2 % de réduction du poids corporel à 48 semaines.

Trois récepteurs, une seule molécule

Les incrétines sont des hormones intestinales libérées après un repas. Deux d’entre elles intéressent la recherche métabolique, le GLP-1 et le GIP. Le glucagon n’en est pas une : c’est une hormone pancréatique aux effets largement opposés à ceux de l’insuline. Là où le sémaglutide agit sur un seul de ces récepteurs et le tirzepatide sur deux, le retatrutide en engage trois.

Ce qu’apporte chaque voie

  • Récepteur GLP-1 : ralentissement de la vidange gastrique et signalisation de satiété. C’est la voie la plus étudiée des trois.
  • Récepteur GIP : modulation de la sensibilité à l’insuline et du traitement des nutriments.
  • Récepteur du glucagon : c’est l’ajout distinctif, associé dans les modèles à une augmentation de la dépense énergétique et à la mobilisation des lipides hépatiques.

Coskun et ses coauteurs décrivent l’arithmétique précisément, chez la souris obèse : la perte de poids additionne deux mécanismes distincts, une réduction des apports caloriques portée par les récepteurs GIP et GLP-1, et une augmentation de la dépense énergétique portée par le récepteur du glucagon. Ce n’est pas l’amplification d’un seul mécanisme, ce sont deux leviers différents qui s’ajoutent.

Précision rarement reprise : les trois activités ne sont pas équilibrées. La publication de référence décrit une activité GCGR et une activité GLP-1R comparables, mais une activité GIPR supérieure. Parler d’un « équilibre entre les trois voies » est donc inexact.

Ce que montrent les essais publiés

  • Phase 1, dose unique ascendante : profil de sécurité et de tolérance comparable à celui des autres incrétinomimétiques, cinétique compatible avec une administration hebdomadaire, et réduction de poids persistant jusqu’au 43ᵉ jour après une dose unique (Coskun et al., 2022).
  • Phase 1b, essai multicentrique en double aveugle contre placebo, doses multiples ascendantes chez des personnes atteintes de diabète de type 2, publié dans le Lancet (Urva et al., 2022).
  • Phase 2, 338 participants, 48 semaines, doses de 1, 4, 8 et 12 mg : 24,2 % de réduction du poids corporel à 12 mg. À la publication, c’était la plus forte réduction rapportée pour un traitement de l’obésité (Jastreboff et al., 2023).
  • Un travail spécifique documente un ralentissement de la vidange gastrique sous retatrutide (Urva et al., 2023).

Pour la comparaison chiffrée avec le sémaglutide et le tirzepatide, essai par essai et avec ses limites méthodologiques, voir notre analyse des trois incrétinomimétiques.

Statut réglementaire

Le retatrutide n’a d’autorisation de mise sur le marché nulle part. Il est en développement clinique de phase 3. Le sémaglutide et le tirzepatide, eux, disposent d’une autorisation en France sous forme de spécialités pharmaceutiques délivrées sur ordonnance.

Distinction essentielle : les essais cités ci-dessus ont été conduits avec des composés pharmaceutiques, à dose contrôlée et sous surveillance médicale, chez des patients sélectionnés. Les produits vendus sur ce site sont de qualité recherche, destinés exclusivement à un usage in vitro. Ce ne sont pas des médicaments, et les résultats rapportés dans cette page ne leur sont pas transposables.
Rappel : les peptides proposés par NOVA PEPTIDE LABS sont destinés exclusivement à un usage de recherche scientifique in vitro. Cet article décrit des travaux publiés conduits sur cellules en culture ou sur modèle animal, et ne constitue ni un conseil médical ni une recommandation d’usage.

Sources

  1. Coskun T, Urva S, Roell WC, et al. « LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: from discovery to clinical proof of concept ». Cell Metabolism, 2022;34:1234-1247.e9. PMID 35985340
  2. Urva S, Coskun T, Loh MT, et al. « LY3437943, a novel triple GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist in people with type 2 diabetes: a phase 1b, multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised, multiple-ascending dose trial ». The Lancet, 2022;400:1869-1881. PMID 36354040
  3. Jastreboff AM, Kaplan LM, Frias JP, et al. « Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity, A Phase 2 Trial ». New England Journal of Medicine, 2023;389:514-526. PMID 37366315
  4. Urva S, Coskun T, Mather JL, et al. « The novel GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist retatrutide delays gastric emptying ». Diabetes, Obesity and Metabolism, 2023;25:2784-2788. PMID 37311727
⚠️ Avertissement — Cet article est rédigé dans un cadre exclusivement scientifique. Les informations présentées concernent la recherche in vitro uniquement et ne constituent pas un conseil médical.