Sémaglutide, tirzepatide, retatrutide : ce que disent les essais publiés

Ces trois molécules sont souvent présentées comme trois générations d'un même produit. C'est inexact : elles n'activent pas les mêmes récepteurs. Lecture des données publiées, essai par essai, avec leurs limites de comparaison.

Le sémaglutide active un récepteur, le tirzepatide deux, le retatrutide trois. C'est la seule différence structurelle qui compte, et elle explique l'essentiel des écarts observés dans les essais : −14,9 % de poids corporel à 68 semaines pour le sémaglutide 2,4 mg (STEP-1), −22,5 % à 72 semaines pour le tirzepatide 15 mg (SURMOUNT-1), −24,2 % à 48 semaines pour le retatrutide 12 mg (essai de phase 2). Ces trois chiffres proviennent d'essais distincts et ne sont pas directement comparables entre eux, pour les raisons détaillées plus bas.

Trois molécules, trois jeux de récepteurs

Les incrétines sont des hormones intestinales libérées après un repas. Deux d'entre elles intéressent la recherche métabolique : le GLP-1 (glucagon-like peptide-1) et le GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide). Le glucagon, lui, n'est pas une incrétine mais une hormone pancréatique aux effets largement opposés à ceux de l'insuline.

• Sémaglutide : agoniste du seul récepteur GLP-1.
• Tirzepatide : double agoniste GIP et GLP-1.
• Retatrutide : triple agoniste GIP, GLP-1 et récepteur du glucagon.

Parler de « générations » successives est donc une simplification trompeuse. Ce ne sont pas trois versions améliorées d'une même molécule, mais trois pharmacologies différentes. L'ajout du bras glucagon chez le retatrutide, en particulier, engage une voie que les deux autres ne touchent pas du tout.

Ce que montrent les essais, un par un

Chaque molécule a été évaluée dans son propre essai, avec sa propre durée, sa propre population et son propre schéma de titration. Voici ce que rapportent les publications.

• STEP-1 (sémaglutide 2,4 mg, 68 semaines, 1 961 participants, 129 centres, 16 pays) : perte de poids moyenne de 14,9 % contre 2,4 % sous placebo. 86,4 % des participants ont perdu au moins 5 % de leur poids, contre 31,5 % sous placebo.
• SURMOUNT-1 (tirzepatide, 72 semaines) : 16,0 % à 5 mg, 21,4 % à 10 mg, 22,5 % à 15 mg, contre 2,4 % sous placebo.
• Essai de phase 2 du retatrutide (48 semaines, 338 participants, doses de 1, 4, 8 et 12 mg) : 24,2 % à la dose de 12 mg. Il s'agissait, à la publication, de la plus forte réduction rapportée pour un traitement de l'obésité.

Le seul essai qui compare réellement deux de ces molécules

Un seul essai les a opposées directement : SURMOUNT-5, un essai de phase 3b ouvert et randomisé, 751 participants, 72 semaines, tirzepatide contre sémaglutide chez des adultes obèses sans diabète.

• Perte de poids : −20,2 % sous tirzepatide contre −13,7 % sous sémaglutide.
• Tour de taille : −18,4 cm contre −13,0 cm.
• Proportion de participants ayant perdu au moins 30 % de leur poids : 19,7 % contre 6,9 %.

C'est la seule donnée de ce dossier qui autorise une conclusion comparative solide, et elle ne concerne que deux des trois molécules. Aucun essai tête-à-tête impliquant le retatrutide n'a été publié à ce jour.

Tolérance : le point que les comparatifs de pourcentages omettent

L'efficacité n'est qu'une moitié du tableau. Dans STEP-1, les troubles digestifs ont touché 74,2 % des participants sous sémaglutide contre 47,9 % sous placebo.

• Nausées : 44 % contre 16 % sous placebo.
• Diarrhées : 30 % contre 15 %.
• Vomissements : 24 % contre 6 %.
• Arrêt définitif du traitement pour effet indésirable digestif : 4,3 % contre 0,7 %.

La majorité de ces événements étaient d'intensité légère à modérée et transitoires. Ils restent le premier motif d'arrêt, et c'est aussi la raison pour laquelle tous ces essais imposent une titration progressive sur plusieurs semaines plutôt qu'une dose pleine d'emblée.

Statut réglementaire en France

Le sémaglutide et le tirzepatide disposent d'une autorisation de mise sur le marché en France, sous forme de spécialités pharmaceutiques délivrées sur ordonnance. Le retatrutide n'a d'autorisation nulle part : il est encore en développement clinique, en phase 3.

Ce qu'il faut retenir

• Le nombre de récepteurs activés (1, 2 puis 3) est la vraie ligne de partage entre ces molécules.
• Un seul essai les compare réellement, SURMOUNT-5, et il ne porte que sur deux d'entre elles.
• Le retatrutide affiche le chiffre le plus élevé, mais issu d'une phase 2 plus courte et beaucoup plus petite : c'est un signal, pas une démonstration.
• Les effets digestifs concernent la majorité des participants et expliquent les protocoles de titration progressive.

Les références citées

Retatrutide

Triple agoniste GLP-1 / GIP / Glucagon — Pureté ≥99%

dès 79,90 €

Tirzepatide

Double agoniste GIP / GLP-1 — Pureté ≥99%

dès 44,90 €

Sémaglutide

Agoniste GLP-1R stabilisé — Pureté ≥99%

dès 59,90 €